Taquiner les étapes initiales de la neurodégénérescence

Admin Août 18, 2015 Santé 177 0
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24 janvier 2000 - Les chercheurs qui étudient les anomalies souris qui développent une maladie neurodégénérative semblable à ataxie spinocérébelleuse de type 1 (SCA1) ont identifié dans l'expression des gènes qui se produisent à long avant que les signes de la maladie apparaissent. Les chercheurs croient que leur découverte pourrait ouvrir la voie pour tracer la cascade de défaillances qui conduit finalement à la dégénérescence des groupes spécifiques de neurones chez les patients atteints SCA1.

HHMI enquêteur Huda Zoghbi au Baylor College of Medicine et ses collègues ont rapporté leurs résultats dans le Février 2000 Nature Neuroscience.

En 1993, Zoghbi et sa collaboratrice Harry Orr, de l'Université du Minnesota ont découvert que SCA1 est causée par un "bégaiement génétique» de trois nucléotides séquence d'ADN CAG. Les gènes qui contiennent ce bégaiement ont un nombre anormalement élevé de répétitions de CAG, qui à son tour amène à produire des protéines avec une glutamine stretch excessivement longue. Un gène SCA1 normale a environ 30 répétitions CAG, qui sont interrompus par une autre séquence de répétition de triplet. Les gens qui ont SCA1, cependant, portent un gène avec 40 pour cent ininterrompues répétitions de CAG.


SCA1 est l'un des huit maladies neurodégénératives-la le plus connu de ce qui est la maladie de Huntington, qui est causée par ce type de mutation. D'une certaine manière, la protéine "polyglutamine" provoque la dégénérescence sévère chez des groupes spécifiques de neurones, qui varient d'une maladie à. Les patients atteints de SCA1 souffrent les pires dégâts dans leurs cellules de Purkinje du cervelet, et par conséquent perdent leur équilibre et la coordination motrice. La perte de contrôle musculaire se aggrave régulièrement jusqu'en patients ne sont plus capables de manger ou de respirer.

En 1998, Zoghbi et ses collègues ont montré que la protéine anormale de SCA1, ataxine-1, se accumule dans le noyau cellulaire où il affecte probablement fonctions normales.

"Après ces études, nous sommes partis avec deux grandes questions", a déclaré Zoghbi. «Nous voulions comprendre comment l'accumulation de ataxine-1 a affecté le fonctionnement normal du noyau de la cellule. Et, nous avons voulu comprendre pourquoi les cellules de Purkinje ont été les plus durement touchés, même se il est présent dans toutes les cellules du cerveau ataxine-1."

Pour répondre à ces questions, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris de SCA1 qui imitait la maladie humaine. Comme les humains avec SCA1, les souris sont nés avec un gène de SCA1 contenant un nombre excessif de répétitions de glutamine et la dégénérescence des cellules de Purkinje souffert.

En utilisant une technique connue sous le nom "PCR-ADNc soustraction", qui leur a permis de comparer l'expression des gènes chez les souris normales et SCA1, Zoghbi et ses collègues ont pu identifier d'autres gènes dont l'expression modèle a été modifié par le gène anormal SCA1 . "Nous avons trouvé six gènes neuronaux, tous très abondantes dans les cellules de Purkinje, qui ont été inhibées à un stade étonnamment précoce de la maladie», a déclaré Zoghbi. «En fait, le premier gène, appelé PCCMT, a été régulée à la baisse un jour seulement après le gène SCA1 se allume. D'autres ont été inhibée quelques jours ou quelques semaines plus tard."

Aussi surprenant, dit Zoghbi, ce est que la plupart des gènes diminué protéines produites qui a contribué à réguler le taux de calcium dans les neurones. "Cette découverte suggère que la physiologie de l'homéostasie du calcium est altérée dans les cellules de Purkinje affectées», dit Zoghbi. Le calcium est essentiel pour la capacité d'un neurone pour envoyer et recevoir des signaux électrochimiques.

Les chercheurs ont découvert que pour un homologue de souris du gène humain appelé AACT-1, qui est perturbée chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer et la maladie de Huntington, est également régulée à la hausse chez des souris transgéniques. Selon Zoghbi, la découverte que ce gène est affecté suggère une possible communs entre les maladies dans les réactions des cellules du cerveau d'un dysfonctionnement plus tôt.

En comparant les profils d'expression génique de leur modèle de souris pour l'expression des gènes dans les tissus humains provenant de patients SCA1, Zoghbi et ses collègues ont trouvé des similitudes dans les modes d'expression des gènes impliqués.

«Chez l'homme, ces maladies neurodégénératives ne se présentent pas en fin de vie, afin que les changements dans les cellules doivent être très mince», a déclaré Zoghbi. "Ainsi, notre identification d'un certain nombre de gènes qui semble important dans ces étapes pourrait fournir une base importante pour la compréhension des événements moléculaires qui finira par causer la première cellule de devenir dysfonctionnel et mourir."

Les expériences futures, a déclaré Zoghbi, mettront l'accent sur la compréhension de la façon dont le mutant ataxine-une protéine interagit avec les gènes dans le noyau. En particulier, ledit Zoghbi, elle et ses collègues aimerait comprendre la fonction de PCCMT, le premier gène à être régulée à la baisse, car il pourrait être une clé de dysfonctionnements plus tard dans la cellule.

Zoghbi souligne que les conclusions des scientifiques de base ne seront pas susceptibles de conduire à des applications cliniques directs.

"Cependant, si nous pouvions comprendre les premiers troubles de l'homéostasie de calcium dans ces cellules de Purkinje, et se ils peuvent être modifiées pharmacologiquement, ces résultats de base pourrait finalement aider à traiter cette maladie», at-il dit.

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